克氏综合征是造成男性不育的主要主要原因之一，这类患者睾丸曲细精管进行性玻璃样变，造成睾丸生精异常，精液检查一般无精子或者仅含有极少量的精子，进而引起不育。
一 定义
克氏综合征(Klinefelter syndrome)是由于遗传自父方或(和)母方的一条或多条额外X染色体所致，以睾丸曲细精管进行性玻璃样变为主要特征的高促性腺激素性性腺功能减退症，是男性最常见的性染色体异常疾病，也是男性原发性性腺功能减退症的最常见病因。
二 流行病学
克氏综合征是先天性男性性腺功能减退症的最常见病因，在男性新生儿的患病率为 1/660-1/600,总体人群患病率为 0.1%-0.2%,男性不育患者中患病率约为3.1%,在严重少精症患者中患病率约为 5%,无精症患者中患病率则高达10%-15%。克氏综合征临床表现轻重不一，仅10%在产前被诊断，26%在儿童期和成人期因性腺功能减退、男性乳腺发育或不育确诊，64%因症状不典型终身未能确诊。
三 病因
克氏综合征染色体核型的产生是由于生殖细胞在减数分裂或早期受精卵有丝分裂时性染色体不分离所致。常见核型为47,XXY（80-90%），占比第二的为46,XY/47,XXY嵌合型（10%-20%）、其他核型比如48,XXYY、49,XXXY等。
四 临床表现
克氏综合征临床表现具有高度差异性和时序性,严重程度与额外X染色体基因的剂量效应(X染色体数目) 、雄激素受体基因AR的CAG重复序列多态性、额外X染色体的亲代来源及嵌合型染色体核型有关。其中不同年龄段的主要临床表现如下：
五 诊断
01
出生前
极少数患者可在出生前诊断，高龄孕妇或有遗传病史、家族史的孕妇中发病率高。孕妇产检过程若发现以下异常，建议行羊膜穿刺或绒毛取样进行细胞核型分析进一步诊断。
1）早孕期胎儿颈项透明层厚度增加。
2）早孕期血清游离人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)及妊娠相关血浆蛋白Ａ水平异常升高。
3）中孕期孕妇血清甲胎蛋白(AFP) 、β-hCG及游离雌三醇(uE3)等水平异常升高。
02
出生后
克氏综合征需借助临床表现及相应的辅助检查进行诊断。
1）临床表现：睾丸小而硬、男性乳房发育、呈类无睾体型、智力发育障碍、第二性征发育不全等。
2）实验室检查：激素测定、染色体核型分析、睾丸B超、精液分析、睾丸活检等。
① 激素测定：青春期前的黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、睾酮（T）的基础水平与同龄儿童相比无差异。青春期后，病人游离睾酮水平下降，LH和FSH升高，GnRH兴奋试验可见促性腺激素反应增强。
② 染色体核型分析：血淋巴细胞的染色体核型分析可明确诊断。
③ 彩超：主要为睾丸B超：测定睾丸体积
④ 精液分析：几乎所有47,XXY核型的患者均表现为无精子症，部分嵌合型可见精子。共识指南建议重度少精子症（精子浓度＜5×10^6/ml)患者行核型分析和Y染色体微缺失检测。
⑤ 睾丸活检：睾丸活检显示典型的生精小管玻璃样变性、精原细胞丧失、睾丸间质细胞Leydig细胞假瘤样增生。
⑥ 其他：骨密度及骨转换指标测定。
六 治疗
治疗目标主要包括促进并维持男性第二性征发育、保留生育功能、治疗男性乳腺发育以及预防、治疗雄激素缺乏导致糖脂代谢紊乱、肌少症、骨质疏松及心血管疾病。
01
睾酮低患者（无生育要求）
雄激素替代治疗，且持续终身治疗，以避免雄激素缺乏的症状和后遗症。国内主要治疗药物包括两类,一类是肌肉注射药物，有赓酸睾酮、十一酸睾酮；另一类为口服药物，有十一酸睾酮口服制剂，适合长期服用。
02
辅助生殖（有生育需求）
该类患者一般无自然生育的能力，可采用手术取精联合ICSI辅助生殖技术生育子代。研究显示使用克氏综合征患者使用mTESE进行取精，取精成功率可达70%，配偶妊娠及活产率平均为40%，且手术取精的最佳年龄为16-35岁，必要时需冻精保存生育力。
03
乳腺发育
30%-80%的患者存在乳腺发育。可口服药物（他莫昔芬）或外科手术治疗。
04
代谢管理
定期监测血糖，积极控制体重和其他代谢紊乱的高危因素，以减少长期代谢控制不良带来的危害。
05
心理咨询干预
患者自身容易出现抑郁症和偏执状态，在必要时应该进行心理干预或者药物治疗。
06
遗传咨询
1）部分孕妇孕期羊水穿刺时即诊断胎儿患有克氏综合征，需充分告知克氏综合征虽不危及生命，但可能的认知、性格、生育、代谢异常会严重干扰健康状态，降低生命的质量，并给家庭带来沉重的心理及经济负担，是否终止妊娠需全面衡量。
2）多数克氏综合征患者的精子染色体正常，通过ICSI技术生育的婴儿染色体核型也多数正常，但仍有一定概率将异常染色体遗传给子代，应与每一对患者夫妻充分交流，以决定是否进行产前遗传学诊断。
七 筛查
推荐对以下人群进行克氏综合征的筛查:
1）生长、发育迟缓或小阴茎、小睾丸；
2）语言、学习或阅读障碍；
3）四肢比例失调，出现长臂和长腿；
4）少精、无精或不育；
5）中年起病伴有高促性腺激素性性腺功能减退症的糖尿病或骨质疏松患者
克氏综合征患者大多数无精，极少数为重度少精子症，引起男性不育。
若不幸被确诊为克氏综合征，如有生育需求，可进行手术取精。
如果取到精子，那么恭喜您，后续可以借助ICSI辅助生殖技术来进行生育但需做好遗传咨询工作，如果不幸没有取到精子，咱们可以选择供精或者领养。
此外，除了生育问题，还建议监控自身的健康风险。
参考文献
中华医学会内分泌学分会性腺学组. 克莱恩费尔特综合征诊断治疗的专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2021, 37(2):6.
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A Rare Case of Klinefelter Syndrome Accompanied by Spastic Paraplegia and Peripheral Neuropathy.[J]. Internal Medicine, 2018.
